Czy ryby są w zgodzie z rakiem?

Kiedy książka Billa Lane’a Sharks Don’t Get Cancer („Rekiny nie chorują na raka") została opublikowana w 1992 roku, zrobiła spore wrażenie. Zrodziła ławicę producentów ekstraktów z chrząstki rekina, które były sprzedawane po zawyżonych cenach chorym na raka, nie przynosząc im większego efektu. Jeden z nich, własny produkt Billa, czyli Benefin, został przetestowany na pacjentach z zaawansowanym rakiem i okazał się nieskuteczny (1). Próg mógł być ustawiony zbyt wysoko i produkt być może dałby sobie radę lepiej we wcześniejszych przypadkach, ale nigdy się tego nie dowiemy.

 

Wykazano, że inny ekstrakt, Neovastat, ma właściwości angiostatyczne i okazał się obiecujący w różnych przedklinicznych modelach raka (2). Jednak cztery kolejne próby kliniczne ponownie nie dostarczyły przekonujących dowodów słuszności koncepcji.

 

Kontynuacja książki Lane’a zatytułowana Rekiny wciąż nie chorują na raka ukazała się w 1996 roku, ale niestety prawda jest taka, że również rekiny chorują na raka (3) – jednak niezbyt często (4). Dzieje się tak, ponieważ ich genom jest dwa razy większy od naszego i koduje bardzo wyrafinowane systemy naprawcze (5). Są lepsze w naprawianiu uszkodzonego DNA niż my (5), co chroni je przed rakiem i ogólnie zwierzęta te lepiej dochodzą do zdrowia (6). Ponieważ degradacja genomu jest silnie powiązana ze starzeniem się, można by się spodziewać, że rekiny będą miały długą żywotność. Żarłacze białe dożywają podobno 70 lat i więcej (7).

 

Niestety, pomimo wysiłków Hollywood (8), nie możemy jeszcze hybrydyzować DNA rekina i człowieka – chociaż firmy obecnie promujące terapie mRNA (9–11) z pewnością zrobiłyby to, gdyby myślały, że jest w tym biznes. W morzu żyje jednak znacznie więcej ryb i chociaż rekiny wypadły z łask, kwas tłuszczowy omega-3 DHA występujący między innymi w tłustych rybach, morskich algach zimnowodnych staje się bardziej znaczącym niszczycielem raka.

 

Badania epidemiologiczne wykazują dość spójny związek między spożyciem tłustych ryb a zmniejszoną liczbą przypadków raka jelita grubego, prostaty i piersi (tj. 12–14). Coraz więcej dowodów pokazuje, jak to może działać.

DHA jest chętnie wychwytywany przez błony komórkowe (15), gdzie indukuje przemodelowanie błon lipidowch (16), co wpływa na ochronne działanie błon komórkowych. Powodują zwiększoną aktywność przeciwzapalną i zmniejszają reakcje na stres oksydacyjny oraz ochronną aktywację receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (17, 18). W normalnych komórkach te działania są całkowicie pozytywne. W komórkach rakowych natomiast DHA i jego metabolity hamują wzrost guza i przerzuty (19, 20). Wywołują formę śmierci komórki zwaną apoptozą (20, 21). Ale to nie wszystko, co robią.

Komórki rakowe mają rozregulowane błony komórkowe (22) i jeśli są karmione dużą ilością DHA, gromadzi się on w ich błonach i wnętrzu, zwiększając peroksydację lipidów (23). Jeśli osiągnie poziom progowy, zabija komórkę rakową poprzez inną sekwencję śmierci zwaną ferroptozą (24–26).

Ferroptoza może mieć większe znaczenie kliniczne niż apoptoza i jest zależna od wielonienasyconych kwasów tłuszczowych oraz pierwiastka śladowego – żelaza. Selen i witamina E są również zaangażowane po drugiej (cytoochronnej) stronie równania.

Selen – pośrednio – poprzez system enzymatyczny peroksydazy glutationowej (4) i witamina E – bezpośrednio – zmniejszają peroksydację lipidów, a tym samym ferroptozę (26). Nie jest to powód, aby unikać tych dwóch mikroelementów, ponieważ mają one właściwości chemoprotekcyjne (tj. 27, 28). Hamowanie ferroptozy jest również ważną strategią zmniejszania ryzyka chorób neurodegeneracyjnych (29) i wątroby (30), które rozwijają się w środowiskach o dużej gęstości błon komórkowych.

Jeśli kochasz witaminę E, ale nienawidzisz raka, to wiedz, że inne pochodne witaminy E niż komercyjnie stosowany d-alfa-tokoferol, wydają się być bardziej chemoprotekcyjne (31). Mieszanka tokoferolu/tokotrienolu o pełnym spektrum jest prawdopodobnie lepszym rozwiązaniem.

Ale wróćmy do wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i żelaza.

Fakt, że współczesna dieta jest uboga w wielonienasycone kwasy omega-3 i żelazo, prawdopodobnie przyczynia się w pewnym stopniu do zwiększenia zachorowalności na raka. I odwrotnie, daje to perspektywę ukierunkowanej interwencji żywieniowej, by ten stan zmienić.

Naukowcy z belgijskiego Uniwersytetu w Louvain (podążając tropem zapoczątkowanym w 1920 roku przez Ottona Warburga) udowodnili, że komórki rakowe opierają swój metabolizm na fermentacji.

Ponieważ guzy są słabo unaczynione, to komórki rakowe w guzie są niedotlenione. Zmusza to do dokonania szeregu przemian metabolicznych. Dlatego w obrębie tych komórek dokonuje się szereg przemian metabolicznych. Obejmują przejście od utleniania fosforylacyjnego do fermentacji – co powoduje, że mikrośrodowisko komórek jest bardziej kwaśne – oraz przejście z glukozy na kwasy tłuszczowe jako ich główne źródło energii (32, 33).

Kwasica zwiększa produkcję TGF-beta, który jest tzw. cząsteczką Janusa, czyli jeden jej koniec jest hydrofobowy, a drugi – hydrofilowy. We wczesnych stadiach raka niski poziom TGF-beta ma działanie ochronne dla gospodarza, ponieważ spowalnia wzrost komórek i sprzyja apoptozie (34). Rozwinięte nowotwory mają jednak zdolność przekształcania TGF-beta do własnych celów i wykorzystywania go jako czynnika sprzyjającego rozwojowi guza (34).

W bardziej rozwiniętych nowotworach wysoki poziom TGF-beta powoduje, że komórki rakowe są bardziej agresywne i bardziej inwazyjne (35, 36). TGF-beta jest również kluczowym regulatorem tolerancji immunologicznej, a zwiększając tworzenie się kropelek lipidów w lokalnych komórkach dendrytycznych (odpornościowych), hamuje lokalną odpowiedź immunologiczną (35, 36). To połączone działanie jest świetne z punktu widzenia raka. Jest także i niezbędne do następnego kroku na drodze do pogorszenia klinicznego – to oczywiście bardzo zła wiadomość dla gospodarza.

Na szczęście dla nas ogólnie zwiększone tempo wzrostu i przyspieszenie metabolizmu komórek rakowych (co czyni je tak niebezpiecznymi) jest również ich piętą achillesową. Są już pod wpływem stresu oksydacyjnego, a dodanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które zawierają wiele wiązań podwójnych i są podatne na utlenianie, powoduje pogłębienie stresu oksydacyjnego. Oto potencjalnie selektywny mechanizm przeciwnowotworowy.

Zespół Louvain odkrył, że karmiąc komórki rakowe wielonienasyconymi kawasami tłuszczowymi, zwiększony stres peroksydacyjny w ich błonach niezawodnie powodował śmierć komórek rakowych przez ferroptozę (37). Preferowanym przez naukowców środkiem był kwas tłuszczowy omega-3 DHA, który z sześcioma podwójnymi wiązaniami z pięcioma EPA jest bardziej podatny na peroksydację, a zatem lepiej wyzwala ferroptozę.

Kwas arachidonowy (wielonienasycony kwas omega-6 z czterema wiązaniami podwójnymi) był tylko nieznacznie mniej skuteczny w in vitro, ale nie jest zalecany do użytku klinicznego. U człowieka wysokie dawki kwasu arachidonowego [będącego prekursorem prostaglandyn zapalnych – przyp. tłum.] zwiększają stan zapalny – poprzez to sprzyjają rozprzestrzenianiu się przerzutów i przeciwdziałają wszelkim działaniom rakobójczym.

Komórki rakowe mają częściową obronę przed ferroptozą ponownie obejmującą TGF-beta. Gdy środowisko guza staje się bardziej kwaśne, rosnące poziomy TGF-beta zwiększają magazynowanie lipidów w kropelkach w cytoplazmie komórki rakowej (36). Komórki robią to, aby chronić wielonienasycone kwasy tłuszczowe przed peroksydacją, ale pojemność tego mechanizmu jest ograniczona. Obciążenie DHA przekracza granice, a następnie dochodzi do przelania, peroksydacji i ferroptozy (37).

Grupa Louvain wykazała, że zdolność DHA do zabijania komórek rakowych jest zwiększona, jeśli podaje się go jednocześnie z inhibitorami acylotransferazy diacyloglicerolowej, które zapobiegają tworzeniu się kropelek, redukując wewnątrzkomórkowe magazynowanie lipidów, a tym samym ułatwiając przepełnienie DHA (37). I choć aby to osiągnąć, użyli leków, jednak ich praca otwiera drzwi do bardziej zaawansowanych terapii żywieniowych.

Aktywacja kinazy AMP będącej enzymem regulującym produkcję energii, prowadzi do rozpadu białek kropelek lipidów zwanych perylipinami oraz do zmniejszenia pojemności kropelek lipidów (38). Kinaza AMP jest aktywowana dzięki ćwiczeniom fizycznym (39), a zatem ćwiczenia zmniejszają magazynowanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zwiększając ferroptotyczną śmierć komórek rakowych. To jeden z powodów tego, że aktywności fizyczne zmniejszają ryzyko raka (40); wraz z zmniejszaniem aktywności mTOR [kinaza mTOR, enzym którego funkcją jest regulacja wzrostu, proliferacji i ruchu komórki, a także procesów translacji i transkrypcji – przyp. tłum.](41, 42). Kinaza AMP jest również aktywowana przez niektóre polifenole (43) i dammarany (44), saponiny pochodzące z zioła leczniczego Gynostemma pentaphylum.

Szczególnie interesujące są polifenole, ponieważ wydają się hamować acylotransferazę diacyloglicerolu poprzez wiele mechanizmów (45–47). Według powyższej wiedzy, połączenie wysokich dawek DHA z polifenolami i aktywacją kinazy AMP za pomocą ćwiczeń lub zatwierdzonego ekstraktu z gynostemmy, takiego jak ActivAMP (44, 48), powinno zwiększyć zabijanie komórek rakowych przez ferroptozę.

Nie jestem pierwszy, który wymyślił tę strategię. Ponad pół wieku temu Rumunka Ana Aslan najwyraźniej leczyła swoich pacjentów z rakiem w bardzo podobny sposób.

W połowie lat 70. rozmawiałem ze starszym kolegą z Instytutu Psychiatrii w Londynie, który dwadzieścia lat wcześniej odwiedził dr Aslan w jej klinice w Timisoara. Jeśli dobrze pamiętam, jej pacjenci z rakiem zostali poddani temu, co teraz rozumiemy jako reżim przeciwzapalny. Obejmowało to dietę składającą się: ze świeżych owoców, warzyw i ryb i z braku cukru, zakazu palenia, ekstrakcji zębów w przypadku jakiejkolwiek choroby dziąseł oraz forsownych ćwiczeń. Tytoń został zakazany.

 

Wydawało się, że w jej szaleństwie nie ma żadnej metody, a jednak leczenie oparte prawdopodobnie na wiedzy empirycznej podobno skutecznie spowalniało raka – to logiczne z perspektywy czasu.

Jest miejsce na analizę i badanie oraz miejsce dopełniające na wiedzę empiryczną. Potrzebujemy obu.

 

prof. Paul Clayton