Choroba Wilsona – choroba z nadmiaru miedzi

Choroba Wilsona, czyli zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe, jest genetycznie uwarunkowaną chorobą, w której białko transportujące miedź jest wadliwe, na skutek czego dochodzi do upośledzenia wydalania miedzi wraz z żółcią, w związku z czym gromadzi się ona w wątrobie, mózgu, nerkach oraz rogówce, co prowadzi do uszkodzenia tych narządów. 

Choroba Wilsona rozwija się od momentu urodzenia, jednak jej pierwsze objawy manifestują się najczęściej w dzieciństwie lub młodości, od 5. do 35. roku życia – rzadziej w wieku późniejszym. Dotyka w równym stopniu obu płci, występuje wśród 1–3/100 000 populacji.

Historia

Chorobę po raz pierwszy opisał w 1912 brytyjski neurolog Samuel Alexander Kinnier Wilson, który badał czworo pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi 

i postępującym zwyrodnieniem soczewki oka. W 1948 roku w badaniach wykryto nadmiar miedzi w wątrobie i mózgu chorego, w 1952 roku powiązano niedobór ceruloplazminy z nadmiarem miedzi, natomiast w 1993 roku zidentyfikowano mutację odpowiedzialną za fenotyp choroby Wilsona.

Przyczyny choroby

Przyczyną choroby jest genetycznie uwarunkowany dziedziczony defekt białka transportującego miedź – ceruloplazminy – zlokalizowanej w błonie komórek wątrobowych (hepatocytach). Chorobę można odziedziczyć zarówno po ojcu, jak i po matce. Jeśli uszkodzona jest tylko jedna kopia zmutowanego genu, chory często może nawet nie zauważyć, że jest chory, przechodząc chorobę bezobjawowo. Jeśli występują dwie nieprawidłowe kopie genu, objawy są wyraźne.

Odpowiedzialna za ten defekt jest mutacja genu ATP7B zlokalizowanego na chromosomie 13, na skutek czego dochodzi do złego metabolizmu miedzi, czego efektem jest nadmierne gromadzenie tego metalu w tkankach. 

Mutacja powoduje zaburzenie wiązania miedzi z apoceruloplazminą – prekursorem ceruloplazminy. Miedź gromadzi się w hepatocytach, wyzwalając stres oksydacyjny toksyczny dla komórek. Miedź w nadmiarze uwalniana jest do układu krążenia, następnie odkładana w różnych narządach – szczególnie w mózgu, nerkach, rogówce, erytrocytach, powodując ich uszkodzenie. Uwalniana do krążenia miedź wywołuje zaburzenia metaboliczne krwinek mogące prowadzić do nagłego rozpadu dużej liczby erytrocytów. 

„Normalnie” u zdrowego człowieka przedawkowanie miedzi jest niemal niemożliwe, ponieważ jej nadmiar jest wydalany wraz z  żółcią, a sama miedź jest na bieżąco dystrybuowana do różnych tkanek za pomocą ceruloplazminy, która produkowana jest w wątrobie.

Objawy i obraz kliniczny

Objawy choroby Wilsona rzadko występują przed 6. rokiem życia, a obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany i może obejmować różne układy oraz narządy. Choroba może ujawnić się w każdym wieku. W zależności od dominujących objawów wyróżnia się następujące postaci kliniczne:

1) Zmiany wątrobowe

Postać wątrobowa choroby Wilsona może obejmować różne schorzenia tego narządu – od bezobjawowego podwyższenia enzymów wątrobowych i stłuszczenia, do ostrego i nadostrego zapalenia wątroby, także marskości. Zmiany wątrobowe dotykają połowy chorych, występują częściej u dzieci i młodzieży płci żeńskiej. Mogą o 10 lat wyprzedzać objawy neurologiczne.

Objawy:

• badanie morfologiczne wykazuje zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT, AlAT);
• powiększenie wątroby i/lub śledziony z powodu marskości wątroby;
• stłuszczenie wątroby;
• w 25% ostre lub przewlekłe zapalenie wątroby;
• marskość wątroby;
• ostra niewydolność wątroby, częściej u młodych kobiet, często z współistniejącą niedokrwistością hemolityczną. Towarzyszy jej znaczna żółtaczka, wysokie stężenie miedzi w surowicy oraz szybko postępująca ostra niewydolność nerek.
  
  

UWAGA – śmiertelność bez leczenia jest raczej pewna (wynosi 95%).

2) Zmiany neurologiczne

Dotyczą 40-50% chorych, najczęściej manifestują się w wieku 20 – 30 roku życia. Zaburzenia mogą objawiać się bardzo różnorodnie, mogą występować okresowo, być ledwie zauważalne, mogą też w szybkim czasie doprowadzić do całkowitej niepełnosprawności. 

Objawy:

• brak skurczu (akineza) i sztywność, podobnie jak przy chorobie Parkinsona;
• drżenie proksymalnych części wszystkich kończyn – tzw. „młodzieńczy parkinsonizm”;
• zaburzenia koordynacji ruchowej;
• mimowolne skurcze mięśni prowadzące do przyjmowania wymuszonej pozycji ciała;
• zaburzenia ruchowe w obrębie głowy i szyi wraz  z zaburzeniami mowy, ślinieniem się lub grymasami twarzy.

3) Zmiany psychiczne

Dotyczą 10% chorych. 

Objawy:

• zaburzenia osobowości, zmienność nastroju, impulsywność – często błędnie rozpoznawane jako burzliwe dojrzewanie;
• zaburzenia afektywne;
• psychozy;
• upośledzenie funkcji poznawczych.
  
  

4) Zmiany w innych narządach i układach:

• zmiany w oczach: tzw. pierścień Kaysera i Fleischera, zaćma;
• niedokrwistość hemolityczna;
• zespół Franconiego;
• zaburzenia rytmu serca, kardiomiopatie;
• osteoporoza, zapalenie stawów;
• zapalenie trzustki;
• opóźnienie dojrzewania płciowego, niepłodność, brak miesiączki, poronienia;
• niedoczynność tarczycy.

Diagnostyka

Objawy choroby związane są głównie z uszkodzeniem wątroby i układu nerwowego. Diagnostyka choroby obejmuje m.in. badanie stężenia celuroplazminy we krwi, które jest zmniejszone. Chorobę Wilsona należy podejrzewać u każdego chorego z uszkodzeniem i ostrą niewydolnością wątroby, zmianami neurologicznymi lub psychiatrycznymi o nieznanej etiologii, z niedokrwistością hemolityczną oraz u krewnych pierwszego stopnia z chorobą Wilsona.  

Testy genetyczne potwierdzają występowanie różnych mutacji w eksonach 8, 13, 14 i 15 genu ATP7B. materiałem do testu może być krew, ślina lub wymaz z policzka.

Ważnym badaniem jest ocena obecności złogów miedzi w rogówce oka w postaci pierścienia Kaysera-Fleischera. Badanie to powinno być wykonywane przez doświadczonego okulistę, z użyciem tzw. lampy szczelinowej. 

Leczenie

Leczenie choroby Wilsona polega na usuwaniu nadmiaru miedzi z organizmu. Dostępne metody terapii to zahamowanie wchłaniania i eliminacja miedzi oraz, w niektórych okolicznościach, przeszczepienie wątroby. 

Leczenie niefarmakologiczne:

• dieta uboga w miedź;
• abstynencja alkoholowa;
• eliminacja sprzętów kuchennych, które bezpośrednio stykają się z żywnością i zawierają w swojej konstrukcji elementy miedziane;
• unikanie wody bogatej w miedź.

Leczenie farmakologiczne

U wszystkich chorych, nawet bezobjawowych, leczenie farmakologiczne musi trwać przez całe życie chorego, gdyż tylko tak można utrzymać bezobjawowy przebieg choroby. Leczenia farmakologicznego nie wolno przerywać nawet podczas ciąży. Zakończenie leczenia możliwe jest jedynie w przypadku przeszczepu wątroby. 

Początkowo zaleca się leki wiążące i wydalające przez nerki miedź. Najczęściej są to leki o nazwach penicylamina i trietylenotetramina. Stężenie miedzi zazwyczaj wraca do normy po 2 – 5 miesiącach, po czym prowadzi się bezterminowe leczenie podtrzymujące lekiem chelatującym lub cynkiem. Niestety, pomimo tego, że penicylamina normalizuje stężenie miedzi, to u 70% procent pacjentów powoduje skutki uboczne, z czego aż 30% musi odstawić ten lek. Lekiem alternatywnym jest lepiej tolerowana trietylenotetramina. Cynk blokuje wchłanianie miedzi w jelitach, jest dedykowany do przewlekłego leczenia podtrzymującego.

Przeszczep wątroby

W niektórych przypadkach u chorych przeszczepiana jest wątroba. Wskazaniem do transplantacji jest niewyrównana marskość oraz ostra niewydolność wątroby. Wieloletnia przeżywalność sięga 80%. Po przeszczepie nie jest wymagane dalsze leczenie farmakologiczne. Po przeszczepieniu należy stosować się do zaleceń lekarzy chirurgów transplantologów, szczególnie odnośnie przyjmowania leków zapobiegających odrzuceniu przeszczepu.

Rokowanie

Nieleczona choroba postępuje, rozwija się marskość wątroby, nasilają zaburzenia neurologiczne lub psychiczne. Wczesne rozpoznanie pozwala na rozpoczęcie leczenia, łagodzące objawy oraz zapobiegające powikłaniom i śmierci. Leczenie musi trwać nieprzerwanie przez całe życie chorego.

Jest to choroba uwarunkowana genetycznie i nieuleczalna, jednak rokowanie po wdrożeniu leczenia jest dobre, nawet u osób z marskością wątroby. Stanem zagrażającym życiu jest ostra niewydolność wątroby.

Opracowała Agata Majcher