Choroba Menkesa – choroba z niedoboru miedzi

Jak ważna jest miedź dla naszego zdrowia? Jest wybitnie ważna. Choć jej niedobór zdarza się wyjątkowo rzadko, to jednak ciężki niedobór zaobserwować można w genetycznej chorobie polegającej na wrodzonym zaburzeniu metabolizmu tego pierwiastka. Choroba Menkesa, czyli choroba z niedoboru miedzi, może posłużyć za gorzki przykład na to, co by było, gdyby w naszym ustroju zabrakło miedzi.

Funkcje miedzi – przypomnienie

Na temat roli miedzi w naszym organizmie możecie Państwo przeczytać w moich wcześniejszych wpisach. Przypomnę tylko, że miedź jest trzecim najbardziej rozpowszechnionym pierwiastkiem śladowym w organizmie – zaraz po żelazie i cynku. Jest absolutnie niezbędna do prawidłowego funkcjonowania kilku enzymów miedzi uczestniczących w ważnych procesach metabolicznych. Miedź bierze udział w oddychaniu komórkowym, w dojrzewaniu hormonów peptydowych, pomaga w eliminacji wolnych rodników, pełni istotną rolę w sieciowaniu kolagenu, elastyny i keratyny, uczestniczy w produkcji melaniny oraz bierze udział w homeostazie żelaza. Ponadto miedź odgrywa rolę w regulacji rytmu dobowego i może być również niezbędna do prawidłowego procesu krzepnięcia krwi oraz angiogenezy.

Związek choroby Menkesa z zaburzeniami metabolizmu miedzi

Podstawową cechą choroby Menkesa jest brak miedzi w prawie wszystkich tkankach organizmu. Nieprawidłowy poziom miedzi występuje w wątrobie i mózgu. Przyczyną choroby są komplikacje wchłaniania miedzi w jelitach na skutek wadliwego transportu tego pierwiastka z nabłonka błony śluzowej. Podawanie miedzi drogą dojelitową jest bezcelowe.

Choroba Menkesa, wprowadzenie

Choroba Menkesa jest śmiertelnym wieloukładowym zaburzeniem metabolizmu miedzi. Jest to choroba dziedziczona jako recesywna cecha sprzężona z chromosomem X, więc przeważnie dotyka ona chłopców. Kobiety są zazwyczaj bezobjawowymi nosicielkami.

Choroba Menkesa występuje u 1 na 300 000 urodzeń. Zdecydowana większość chorych to mężczyźni, chociaż odnotowano również kilka kobiet. 

Chorobę jako pierwszy opisał dziecięcy neurolog John Menkes i jego współpracownicy w 1962 roku. Jest to nieprawidłowość spowodowana mutacją w genie ATP7A – białka transbłonowego biorącego udział w kierowaniu miedzi do odpowiednich enzymów miedziowych oraz w dystrybucji nadwyżki miedzi z komórek. 

Zaburzenie transportu miedzi przez błony biologiczne wiąże się z brakiem lub zmniejszeniem aktywności enzymów miedziozależnych, takich jak: β-hydroksylaza dopaminy, oksydaza lizynowa, oksydaza monoaminowa, monooksygenaza peptydyloglicyny i inne.

Ciężko dotknięci chorobą mali pacjenci umierają zwykle przed trzecim rokiem życia. Nie ma lekarstwa na tę chorobę, choć bardzo wczesne leczenie miedzią i histydyną może złagodzić niektóre objawy neurologiczne.

Pacjenci zwykle wykazują ciężki przebieg kliniczny kończący się śmiercią we wczesnym dzieciństwie, ale istnieją różne postaci, z których najłagodniejszą jest tzw. zespół rogu potylicznego. 

Rozwój choroby

Ciąża zwykle przebiega bez komplikacji, oczywiście może wystąpić przedwczesny poród, jednak większość dzieci z chorobą Menkesa przychodzi na świat w odpowiednim czasie i z prawidłowymi pomiarami. Dziecko z klasyczną postacią choroby Menkesa zaraz po urodzeniu wydaje się być zdrowe, a pierwsze objawy zauważane są najczęściej po 2–3 miesiącach.

Sporadycznie, zaraz po urodzeniu, obserwuje się krwiaki głowy oraz samoistne złamania kości. We wczesnym okresie noworodkowym u pacjentów mogą mieć miejsce: przedłużająca się żółtaczka, hipotermia, hipoglikemia oraz trudności z karmieniem. Zgłaszano również przypadki przepuklin pępkowych i pachwinowych. 

Pierwszą oznaką choroby mogą być rzadkie i pozbawione połysku włosy, które w wieku 1–2 miesięcy kołtunią się na czubku głowy. Tworzy się wypukłość czołowa lub potyliczna, policzki stają się pulchne, skóra jest nadmiernie blada, twarz pozbawiona wyrazu, amimiczna. 

Jednak zmiany te są często zbyt subtelne i niecharakterystyczne, by mogły wzbudzić niepokój. Początkowy rozwój psychomotoryczny jest zwykle niezauważalny, dziecko normalnie gaworzy, czy nawet się uśmiecha – taki stan może trwać do około 2.–4. miesiąca życia. 

W końcu dziecko przestaje się rozwijać i stopniowo traci część wcześniej wypracowanych umiejętności. 

Regresja rozwojowa następuje w wieku 5–6 miesięcy, u większości dzieci od około 2. do 3. miesiąca życia pojawiają się napady oporne na terapię, przewlekłe wymioty i biegunka. 

Wraz z postępem dysfunkcji motorycznej spontaniczne ruchy stają się ograniczone, pojawia się senność i letarg. Pacjenci są zazwyczaj diagnozowani w wieku 3–6 miesięcy, często z powodu wyglądu włosów, które są najbardziej rzucająca się w oczy cechą choroby. Odbarwione włosy w dotyku przypominają wełnę szklaną oraz są pozbawione blasku i są kruche.

Diagnostyka, rozpoznanie i objawy

Chorobę rozpoznaje się na podstawie obniżonego stężenia miedzi i ceruloplazminy we krwi. Testy genetyczne potwierdzają obecność mutacji w genie ATP7A wśród 95 proc. chorych. Wstępne rozpoznanie choroby Menkesa sugerują cechy kliniczne, szczególnie typowe zmiany we włosach poparte obniżonym poziomem miedzi i ceruloplazminy w surowicy. 

Inne badania laboratoryjne, takie jak cystouretrografia, arteriografia, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny czy radiografia, są przydatne w wykrywaniu różnych cech klinicznych tej choroby.

Radiogramy pacjentów z klasyczną postacią choroby wykazują szereg specyficznych nieprawidłowości, przypominające nabyty niedobór miedzi oraz szkorbut. 

Objawy:

• krótkie, szorstkie, często pozbawione pigmentu, kręte włosy,
• szerokie policzki i nasada nosa, obecność przepuklin pachwinowych,
• amimiczna twarz,
• nadmierna bladość skóry,
• obrzęki przynasadowe i ostrogi w kościach długich, 
• reakcja okostna trzonu i zgrubienie oraz kości w szwach czaszkowych, 
• złamanie żebra z powodu osteoporozy jest częstym objawem i może prowadzić do błędnej diagnozy zespołu dziecka maltretowanego; spontaniczne złamania spowodowane uogólnioną osteoporozą,
• liczne nieprawidłowości naczyniowe, moczowo-płciowe oraz szkieletowe,
• zmiany kostne – klatka piersiowa lejkowata lub „kurza” klatka piersiowa,
• nadmiernie rozciągnięte stawy,
• wiotkość i suchość skóry,
• łuszczące się, łojotokowe zapalenie skóry,
• w późniejszych etapach dzieci często nie podążają za bodźcem wzrokowym,
• w późniejszym okresie, w łagodniejszej odmianie choroby, w wieku 1 do 2 lat, mogą wykształcić się tzw. „rogi potyliczne”, zwykle wykrywane u dzieci w wieku 5–10 lat.
  
  

Późne objawy choroby to ślepota, krwiak podtwardówkowy i niewydolność oddechowa. Większość pacjentów umiera w 3. roku życia z powodu infekcji, powikłań naczyniowych (takich jak nagły i masywny krwotok mózgowy z powodu pęknięcia naczynia) lub z powodu samego zwyrodnienia neurologicznego.

Leczenie

Leczenie polega na dostarczaniu miedzi do tkanek i enzymów miedziozależnych. Doustne podawanie miedzi jest nieskuteczne, ponieważ miedź nie jest wchłaniana w jelitach, więc uzupełnia się ją pozajelitowo lub podskórnie. 

Spośród dostępnych związków miedzi najskuteczniejsze okazało się leczenie histydyną miedzianą. 

Pomyślny wynik suplementacji miedzią i histydyną zależny jest od jak najwcześniejszej inicjacji terapii oraz obecności przynajmniej częściowo funkcjonalnego genu ATP7A. Wczesna, pozajelitowa suplementacja miedzi i histydyny, może znacznie spowolnić postęp choroby. 

Pacjenci leczeni miedzią i histydyną wyraźnie wykazywali łagodniejszy przebieg neurologiczny bez napadów, łagodną do umiarkowanej ataksję (niezborność ruchów) i niemal normalny rozwój intelektualny. Niektóre problemy związane z niewydolnością autonomiczną, takie jak niedociśnienie ortostatyczne i przewlekła biegunka, utrzymywały się. Leczenie miedzią i histydyną nie mogło zapobiec nieprawidłowościom szkieletu.

Wczesne, podskórne leczenie miedzią i histydyną opisano również niedawno u 12 młodszych pacjentów (najstarszy pacjent ma 8 lat) – z dobrymi wynikami. Jednak leczenia miedzią i histydyną nie można zaakceptować jako ostatecznego wyleczenia tej choroby.

Wczesne (rozpoczęte przed drugim miesiącem życia) leczenie podskórnymi iniekcjami histydynianu miedzi może przyczynić się do poprawy rozwoju psychoruchowego i stanu neurologicznego małego pacjenta.

Rokowanie

Choroba Menkesa jest postępującą chorobą, która w ciężkich postaciach prowadzi do śmierci we wczesnym dzieciństwie. Niektóre dzieci przeżywają więcej niż 5 lat. Leczenie w dużej mierze polega na łagodzeniu objawów. Odpowiednia i uważna opieka medyczna jest ważnym czynnikiem wydłużającym przeżycie. Jeśli do tego włączy się skrupulatne i przeprowadzone we właściwy sposób podawanie miedzi (niedoustnie), pacjent może dożyć 13 lat – z doniesień wynika, że wielu chorych z ciężką postacią żyje dłużej.

Opracowała Agata Majcher

Żródła:

www. neurologia-dziecieca.pl, Klasyczna postać choroby Menkesa – opis przypadku, Kochanowska I., Waloszczyk P., Hampel-Osipowicz E., Szczecin 2008.